科研進(jìn)展
蘭州化物所CO、CO2催化羰基化利用制備高值非對稱脲研究獲新進(jìn)展
非對稱脲類化合物可與蛋白形成多個穩(wěn)定的氫鍵，含脲官能團(tuán)的藥物與靶點(diǎn)相互作用具有獨(dú)特的生物活性，在藥物發(fā)展和藥物化學(xué)領(lǐng)域具有重要作用。
目前，工業(yè)上脲類化合物的合成主要采用光氣法。由于連接在同一羰基位點(diǎn)的含氮片段不同，需要利用光氣法分步將胺組裝到羰基上。通過涉及CO與氯氣反應(yīng)生成劇毒光氣，利用一種胺與光氣發(fā)生反應(yīng)，生成所需的異氰酸酯中間體／酰氯，異氰酸酯／酰氯與另一種胺后續(xù)反應(yīng)生成非對稱脲衍生物，反應(yīng)中生成大量腐蝕性鹽酸。利用催化的方法，胺氧化羰基化過程是生產(chǎn)脲的最直接路線，但當(dāng)采用兩種不同胺作為底物時，從反應(yīng)性上很難區(qū)分，對稱脲與非對稱脲會同時生成，選擇性難以調(diào)控。
如何基于不同胺物理化學(xué)性質(zhì)的細(xì)微差異，讓兩種不同胺片段找準(zhǔn)位置，連接在同一羰基位點(diǎn)，一步合成非對稱脲是一個挑戰(zhàn)性難題。中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所低碳催化與二氧化碳利用重點(diǎn)實驗室何林研究員團(tuán)隊與武漢大學(xué)雷愛文教授團(tuán)隊合作，提出了同步胺識別的概念，在鈷催化中心，當(dāng)一級胺與二級胺共存時，僅有一級胺發(fā)生羰化生成?；锓N，表現(xiàn)出鈷物種對一級胺的選擇性識別；在銅催化中心，一級胺與二級胺與銅相互作用過程中，二級胺能夠快速生成自由基物種，表現(xiàn)出銅物種對二級胺的傾向性識別。首創(chuàng)性利用上述識別效應(yīng)，在胺氧化羰基化一個催化反應(yīng)中融合親核羰基化半反應(yīng)與自由基生成轉(zhuǎn)化半反應(yīng)全新反應(yīng)機(jī)制，獲得了一步合成非對稱脲的獨(dú)特反應(yīng)窗口。
光氣法分步合成與催化羰基化合成非對稱脲；同步識別策略一步合成非對稱脲。
全新的羰基化模式不僅適用于烷基胺，還適用于各種芳香胺和鹵代胺。此外，NH3 也可發(fā)生催化羰化活化，與二級胺反應(yīng)制備相應(yīng)的非對稱脲。分子內(nèi)一級胺和二級胺也能發(fā)生分子內(nèi)識別。團(tuán)隊近百個組合實例均產(chǎn)生了絕對優(yōu)勢的非對稱產(chǎn)物，進(jìn)一步證實了獨(dú)特反應(yīng)機(jī)制。在羰基源方面，可采用CO，也可從CO2出發(fā)，實現(xiàn)對光氣法含氮羰基化合物合成的流程再造。
（A）底物適用范圍。（B）從CO2出發(fā)經(jīng)由CO合成非對稱脲的電熱耦合過程。（C）小分子成藥非光氣路線合成。
該成果以“Synchronous recognition of amines in oxidative carbonylation toward unsymmetric ureas”為題，發(fā)表在Science（2024，386，776–782）上。蘭州化物所王錦輝博士為該論文第一作者，武漢大學(xué)高等研究院王盛淳博士后、山西大學(xué)分子科學(xué)研究所衛(wèi)智虹講師為論文共同第一作者，蘭州化物所何林研究員和武漢大學(xué)雷愛文教授為共同通訊作者。蘭州化物所為該項工作第一完成單位。
該工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金、甘肅省基礎(chǔ)創(chuàng)新團(tuán)隊、甘肅省重大科技項目、武漢市科學(xué)基金和武漢大學(xué)科研公共服務(wù)平臺和上海光源的支持。
